Pourquoi une étude sur l'«horloge biologique» s'est-elle méritée le Nobel de médecine?

Ces derniers ont réussi à expliquer les mécanismes rythmant la vie de l'organisme des êtres biologiques vivant sur Terre indépendamment du cycle du jour et de la nuit, c'est-à-dire sans prendre en compte l'influence de la lumière. Depuis longtemps, les expériences menées sur des cobayes confirmaient que les rythmes circadiens existaient: les chercheurs s'enfermaient dans des grottes et des bunkers pour tester l'hypothèse de l'existence de rythmes d'éveil et de sommeil dans les conditions où l'organisme était privé d'informations sur la lumière du jour et de sons. Il s'avère que même si la journée s'étendait, selon différentes informations, sur 25-27 heures, l'homme continuait de vivre selon un rythme circadien (du latin «circa» — environ — et «dies» — le jour). 

De telles expériences avaient été menées sur des plantes dès 1729: l'astronome français Jean-Jacques Dourtous de Mairan avait placé dans une chambre sombre un héliotrope et avait noté que ses feuilles se levaient et se baissaient de la même manière qu'à la lumière.

Depuis, plusieurs expériences de ce genre ont été organisées, qui ont convaincu les scientifiques que tout le monde possédait un rythme circadien, même les organismes unicellulaires et les cellules en culture. Il est évident que ces rythmes sont synchronisés avec la rotation de la Terre.

Les chronobiologistes sont allés jusqu'à extraire une cellule à part pour analyser ses rythmes individuels. Il s'avère qu'une petite cellule continue de vivre hors de l'organisme dont elle a été extraite, réglant son activité sur les biorythmes établis. On a même découvert que l'activité d'une cellule de l'organisme d'un individu «couche-tard» était différente de l'activité d'une cellule prélevée sur un «couche-tôt».

Les professeurs américains Jeffrey Hall, Michael Rosbash et Michael Young ont analysé le mécanisme des rythmes circadiens et ont identifié les gènes qui régulaient ce processus.

En 1990, Michael Rosbash a découvert avec ses collègues le rôle de l'un des gènes dans les rythmes circadiens d'une drosophile (mouche des fruits). Le gène nommé period (per) régulait la sécrétion de la protéine PER dont le niveau variait dans l'organisme en fonction du jour et de la nuit. Le scientifique a alors observé que ces variations se maintenaient quand on plaçait l'insecte dans le noir.

La diminution périodique de la concentration de cette protéine était réalisée à l'aide d'un mécanisme de retour négatif: plus la concentration était élevée, moins la protéine était synthétisée. Les chercheurs ont également modifié intentionnellement ces gènes en obtenant deux mutations. Pour la première mutation, la période des changements de concentration de la protéine devenait plus courte, et plus longue pour la seconde. Autrement dit, l'«horloge biologique» des drosophiles portant ces mutations était avancée ou retardée. Les changements de concentration de la protéine PER ont également entraîné une modification du niveau d'activité motrice des drosophiles.

Le laboratoire des professeurs Rosbash et Hall a étudié les deux autres gènes des drosophiles liés aux rythmes circadiens — cycle et clock. L'étude de la base génétique des rythmes circadiens s'est poursuivie, ce qui a permis de créer un modèle d'oscillations de transcription et de translation reproduisant l'expression rythmiquement changeante des gènes.

Dans le cas de l'homme, il s'avère que les causes du syndrome d'hypersomnie résident également dans les gènes. Le sommeil précoce peut être dû à une mutation dans le gène hPer2 (h pour humain), et le réveil tardif être lié au gène muté hPer3.

Comment sont régulées les cellules saines? Le processus est lancé par les rayons du soleil. L'horloge centrale de l'organisme se trouvant dans le cerveau et composée de deux principaux éléments — les noyaux suprachiasmatiques de l'hypothalamus et de l'épiphyse —, se met à fonctionner. Les noyaux suprachiasmatiques sont capables de maintenir un rythme circadien indépendamment de l'activité électrique et l'imposent à l'horloge intracellulaire.

L'horloge intracellulaire est, elle aussi, relativement autonome: elle peut maintenir un rythme d'activité pendant quelques jours, voire plusieurs semaines dans le noir complet. Le «cadran» de cette horloge est séparé en deux parties; «jour» et «nuit», et les «aiguilles» sont les «transformations» des protéines activatrices BMal1 et Clock. Ces protéines s'accumulent d'abord dans le cytoplasme, puis passent dans le noyau de la cellule et s'y attachent à une zone spéciale de l'ADN appelée E-box.

Les gènes «horlogers» per et cry participent au processus, tôt le matin. Un nombre maximal de protéines PER et CRY est élaboré pour midi. Dans la nuit, elles reviennent dans le noyau et apaisent l'activité des protéines BMal1 et Clock, formant avec elles un complexe solide conduisant au blocage des gènes per et cry. Puis PER et CRY se dissolvent progressivement et des molécules Bmal1 et Clock sont libérées pour commencer un nouveau cycle circadien.